1201903-03-8

77-92-9

1201902-80-8

步驟4：合成4-(羧甲基)-2-((R)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-4-羧酸（1-1）形式1：將檸檬酸（2.75g，14.3mmol）溶于EtOAc（85mL）中，加熱至內(nèi)部溫度約74℃。向此溶液中加入N,N',N''-{boroxin-2,4,6-triyltris[[(1R)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)（5.00g，4.87mmol）固體。讓溶液自然冷卻至約25℃并攪拌過(guò)夜。過(guò)濾收集沉淀，得到目標(biāo)產(chǎn)物形式1為結(jié)晶固體（6.65g，88%）。 形式2的合成：將檸檬酸（10.1g，52.6mmol）溶于EtOAc（300mL）中，加熱至內(nèi)部溫度約74℃。加入N,N',N''-{boroxin-2,4,6-triyltris[[(1R)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)（20.0g，19.5mmol）的EtOAc（60mL）溶液。以約0.33℃/min的速率冷卻至約60℃，攪拌3小時(shí)。繼續(xù)以約0.12℃/min的速率冷卻至約25℃，攪拌過(guò)夜。過(guò)濾收集沉淀，得到目標(biāo)產(chǎn)物形式2為結(jié)晶固體（26.7g，98%）。 通過(guò)將檸檬酸（21g，0.11mmol）的THF（80mL）溶液加入到N,N',N''-{boroxin-2,4,6-triyltris[[(1R)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)（40g，0.11mmol）的THF（80mL）溶液中，加入形式2晶種（400mg），在60℃下攪拌30分鐘。緩慢加入EtOAc（400mL）超過(guò)9小時(shí)，然后在5小時(shí)內(nèi)冷卻至20℃，過(guò)濾得到形式2結(jié)晶固體（40g，70%）。 形式2還可通過(guò)溶解于丙酮后加入EtOAc作為抗溶劑制備。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2009/154737, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 63

與bortezomib相比，MLN9708分離半衰期更短，藥物動(dòng)力學(xué)，藥效，及抗癌活性更高。MLN9708是二代小分子蛋白酶體抑制劑，用于治療多種人類惡性膠質(zhì)瘤。和水溶液和血漿接觸后, MLN9708快速水解為MLN2238。MLN2238是MLN9708的生物活性形式。 MLN2238是氮端加帽的二肽亮氨酸硼酸，抑制20S蛋白酶體的糜蛋白酶類(β5)水解位點(diǎn)，IC50為3.4 nM，K _i 值為0.93 nM。更高濃度時(shí), MLN2238也抑制20S蛋白酶體的caspase類水解 (β1)位點(diǎn)和胰蛋白酶類水解(β2)位點(diǎn)，IC50分別為31 nM和3.5 μM。MLN2238是蛋白酶體的有效選擇性可逆抑制劑，這種可逆性存在時(shí)間依賴性。