1257792-42-9
英文名稱
2-Furancarboxylic acid, 5-[3-[(2Z)-2-[1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalenyl)-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazinyl]-2-hydroxyphenyl]-, compd. with 2-aminoethanol (1:2)
CAS
1257792-42-9
分子式
C27H29N5O6
分子量
519.56
MOL 文件
1257792-42-9.mol
1257792-42-9 結(jié)構(gòu)式
基本信息
英文別名
Hetrombopag olamine2-Furancarboxylic acid, 5-[3-[(2Z)-2-[1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalenyl)-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazinyl]-2-hydroxyphenyl]-, compd. with 2-aminoethanol (1:2)
常見問題列表
用途
海曲泊帕乙醇胺（商品名為Hengqu）是一種口服的非肽類血小板生成素受體（TpoR）激動(dòng)劑，由江蘇恒瑞醫(yī)藥開發(fā)。它于2021年6月在中國獲批，用于治療對其他治療反應(yīng)不佳的成年慢性原發(fā)性免疫性血小板減少癥（ITP）患者和嚴(yán)重再生障礙性貧血患者。
作用機(jī)理
海曲泊帕通過結(jié)合祖細(xì)胞細(xì)胞上的TpoR的跨膜結(jié)構(gòu)域來增加血小板的產(chǎn)生，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞的形成。這種效應(yīng)與天然血小板生成素的作用相加，后者通過結(jié)合TpoR的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域發(fā)揮作用。海曲泊帕在結(jié)構(gòu)上與先前獲批的TpoR激動(dòng)劑艾曲洛帕格（eltrombopag）相關(guān)，但進(jìn)行了修改以增強(qiáng)效力并最小化毒性。在III期臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，ITP患者在減少出血風(fēng)險(xiǎn)和使用救援治療方面表現(xiàn)出持久的血小板反應(yīng)。制備方法
市售的苯胺6.1與呋喃酸（6.2）通過Meerwein芳基化反應(yīng)偶聯(lián)，得到中間體6.3。該過程首先涉及使用亞硝酸鈉和鹽酸對苯胺進(jìn)行重氮化。使用尿素來淬滅殘留的亞硝酸鹽，這一改進(jìn)最終使產(chǎn)品純度更高，特定雜質(zhì)水平更低；粗重氮鹽溶液直接用于后續(xù)反應(yīng)，無需進(jìn)一步處理。在丙酮中的呋喃酸（6.2）經(jīng)二水氯化銅處理，隨后加入重氮鹽溶液進(jìn)行芳基化。粗產(chǎn)物通過酸堿萃取純化，并通過過濾分離得到6.3，產(chǎn)率為55%。環(huán)狀氨基甲酸酯水解得到了芳族化合物6.4中的游離苯胺和酚基團(tuán)。吡唑酮6.5的烯醇負(fù)離子對苯胺6.4的重氮鹽進(jìn)行親核攻擊，在類似Japp-Klingemann反應(yīng)中生成腙基團(tuán)。粗產(chǎn)物與乙酸乙酯共研磨，快速得到97.5%產(chǎn)率的海曲泊帕游離堿。隨后在四氫呋喃和乙醇中用乙醇胺處理，生成了海曲泊帕乙醇胺（6），產(chǎn)率為76%，純度為99.7%。