79-04-9

7531-52-4

207557-35-5

一種制備(S)-1-(2-氯乙?；?-2-氰基吡咯烷的方法，包括以下步驟：將L-脯氨酰胺（0.175 mol）和碳酸鉀（0.348 mol）溶解于400 mL乙腈中，在0-15°C條件下緩慢滴加16 mL（0.2 mol）氯乙酰氯（滴加時間為2-3小時）。滴加完畢后，將反應混合物在室溫下攪拌過夜，通過TLC監(jiān)測反應直至完全。反應完成后，將混合物在0-15°C下攪拌，并緩慢加入13.4 mL至0.094 mol的44，然后在25°C下攪拌過夜，再次通過TLC確認反應完全。隨后，將反應液旋轉蒸發(fā)至干，向殘余物中加入20 mL乙酸乙酯。將反應釜中加入過量的三氟乙酸酐（TFAA），將殘余物溶于150 mL乙酸乙酯中，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH至8。有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮。將得到的油狀物放置過夜以固化（如未固化，可加入晶種），最終得到淺棕色固體（目標化合物），產(chǎn)率為92%。

參考文獻：

[1] Patent: CN106045891, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0046; 0047-0049

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[4] Patent: US2008/167479, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 5

[5] Patent: US6432969, 2002, B1

(2S)-N-氯乙?；?2-氰基四氫吡咯是二肽基肽酶IV抑制劑維爾格列?。╒305000）的關鍵中間體。

(2S)-N-氯乙?；?2-氰基四氫吡咯為維格列汀合成中間體，主要用于合成維格列汀，如以L-脯氨酰胺為原料，以THF為溶劑，K2CO3 為縛酸劑，進行氯乙?；磻?，得(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-吡啶烷甲酰胺，然后與TFAA經(jīng)脫 水氰化反應，將酰胺基轉為腈，得中間體(2S)-N-氯乙?；?2-氰基四氫吡咯，最后，以DCM 為溶劑，K2CO3為縛酸劑，與3-氨基-1-金剛烷醇進行縮合反應，然后采用柱層析提純，制得維 格列汀，該路線方法副產(chǎn)物多收率低，其反應路線如下：