104091-09-0

292150-20-0

以(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)戊二酸為原料合成(R)-4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-氨基-5-氧戊二酸的一般步驟：將Fmoc-D-Glu-OH（59.8 g，1.0當量）溶解于無水四氫呋喃（THF，324 mL）中。在冰水浴冷卻下攪拌，緩慢加入N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺（DCC，40.1 g，1.2當量）。將反應混合物逐漸升溫至室溫，繼續(xù)攪拌8小時，生成1,3-二環(huán)己基脲（DCU）沉淀。過濾去除沉淀，并用少量THF洗滌。隨后，在NaCl-冰浴冷卻下，向濾液中通入干燥氨氣，持續(xù)攪拌1.5小時，直至無白色固體析出。靜置30分鐘后，加入少量甲醇（MeOH）以溶解固體。再次將混合物置于冰水浴中冷卻，緩慢滴加2.0 N HCl溶液調節(jié)pH至2-3。減壓濃縮去除溶劑。將所得固體溶于乙酸乙酯（AcOEt）中，依次用稀HCl、飽和NaHCO3水溶液和去離子水洗滌。分離有機層，合并后用無水硫酸鎂（MgSO4）干燥過夜。過濾后，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物通過乙酸乙酯-環(huán)己烷體系重結晶。經(jīng)過濾，得到46.5 g目標產(chǎn)物，產(chǎn)率78%。產(chǎn)物熔點為204-205℃，比旋光度[α] = -4.2°（c = 10 mg/mL，DMF）。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ：7.88（2H，d，J = 8.0 Hz），7.72（2H，m），7.42（2H，m），7.40（1H，m），7.40（1H，br.s），7.32（2H，m），7.02（1H，br.s），4.27（2H，m），4.20（1H，m），3.93（1H，dd，J = 13.5，8.5 Hz），2.25（2H，m），1.89（1H，m），1.73（1H，m）。13C-NMR（125 MHz，DMSO-d6）δ：173.9，173.4，155.9，143.8，140.7，127.6，127.0，125.3，120.0，65.6，53.8，46.6，30.4，27.2。ESI-MS：m/z 369.03 [M + H]+，759.98 [2M + Na]+。HR-MS（TOF）：m/z 369.1448 [M + H]+（計算值：369.1449），759.2623 [2M + Na]+（計算值：759.2625），分子式C20H20N2O5。

參考文獻：

[1] Patent: EP2612857, 2017, B1. Location in patent: Paragraph 0102-0107