383432-38-0
383432-38-0 結(jié)構(gòu)式
基本信息
(E)-2-甲氧基-N-(3-(4-((3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)烯丙基)乙酰胺
2-甲氧基-N-[(2E)-3-[4-[[3-甲基-4-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]苯基]氨基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯-1-基]乙酰胺
CP724
CP-724
CP 724
CS-2306
CP 724714 NEW
CP-724714 (E-Double bond)
CP 724714
CP724714
CP-724714 (E-DOUBLE BOND)
CP-724
714
CP724
714
CP 724714
CP 724
714
CP724714
CP-724714
(E)-2-Methoxy-N-(3-(4-(3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)phenylamino)quinazolin-6-yl)allyl)a
物理化學(xué)性質(zhì)
制備方法
537705-05-8
537705-07-0
383432-38-0
以6-碘-N-(3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧代)苯基)喹唑啉-4-胺和化合物（CAS:537705-07-0）為原料，合成(E)-2-甲氧基-N-(3-(4-((3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)烯丙基)乙酰胺的一般步驟如下： 1. 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2-甲基-2-丁烯（0.59 mL，5.60 mmol，2.8當(dāng)量）在1小時(shí)內(nèi)滴加到冷卻至0-5°C的BH3?THF復(fù)合物（1.0 M溶液，3.0 mL，3.0 mmol，1.5當(dāng)量）中。反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌30分鐘。 2. 在15分鐘內(nèi)，向反應(yīng)混合物中加入溶于干燥THF（1 mL）的2-甲氧基-乙酸丙酰胺（255 mg，2 mmol，1.0當(dāng)量）。移除冰浴，將反應(yīng)混合物在20分鐘內(nèi)緩慢升溫至室溫，隨后在35°C下加熱1小時(shí)。 3. 將K2CO3（0.55 g，4 mmol，2.0當(dāng)量）溶解于脫氣的H2O（1.2 mL）中，并在30分鐘內(nèi)滴加到反應(yīng)混合物中。滴加過(guò)程中觀察到氣體釋放。 4. 分三批加入6-碘-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉（1.41 g，3 mmol，1.5當(dāng)量）至黃色懸浮液中。隨后分別加入PPh3（21 mg，0.08 mmol，4 mol%）和Pd(OAc)2（4.5 mg，0.02 mmol，1 mol%），并將反應(yīng)混合物加熱至回流（65-68°C）。 5. 約30分鐘后，反應(yīng)混合物變?yōu)辄S色溶液，通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。18小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物至室溫。 6. 加入半飽和NaCl溶液（10 mL）和EtOAc（10 mL），分離有機(jī)相，用H2O（5 mL）洗滌，并在50°C、壓力低于200毫巴的條件下濃縮。 7. 通過(guò)硅膠柱色譜（EtOAc/MeOH = 9/1）純化，得到(E)-2-甲氧基-N-(3-(4-((3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)烯丙基)乙酰胺，為淺黃色晶體（0.55 g，59%）。Rf = 0.16（EtOAc/MeOH = 9/1）。 核磁共振數(shù)據(jù)： 1H-NMR（CDCl3, 250 MHz）：δ = 8.71（s, 1H, H-2），8.25（d, J = 1.7 Hz, 1H, H-8），7.90（s, 1H, H-7），7.82（s, 1H, NH），7.79（s, 1H, H-5），7.66（d, J = 2.5 Hz, 1H, H-4'），7.54（dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1H, H-5'），7.15-7.07（m, 2H, H-5', H-6'），6.91（d, J = 8.7 Hz, 1H, H-2'），6.83（bt, 1H, NH），6.65（d, J = 15.9 Hz, 1H, H-9），6.34和6.29（dt, J1 = 15.9 Hz, J2 = 6.1 Hz, 1H, H-10），4.14（dt, J = 6.1 Hz, 2H, CH2OMe），3.97（s, 2H, CH2NH），3.45（s, 3H, OCH3），2.53（s, 3H, CH3），2.29（s, 3H, CH3）。 13C-NMR（CDCl3, 75 MHz）：δ = 169.76（C=O），157.90, 154.93, 152.367, 152.23, 150.90, 149.74, 139.34, 134.73, 134.63, 131.16, 130.77, 130.36, 128.85, 129.98, 125.47, 124.66, 123.65, 121.32, 119.51, 119.13, 115.39, 71.96, 59.26, 40.84, 23.57, 16.41。 使用反相高效液相色譜（Symmetry Shield RP18柱，75 x 4.6 mm，流速1.0 mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)205/210/220/245 nm，溫度25°C，進(jìn)樣量10 μL，約0.5% ACN/H2O溶液，洗脫液B為ACN，洗脫液C為0.01 mmol NH4OAc在H2O中，pH = 6.0），梯度洗脫條件：0分鐘B = 30%，C = 70%；20分鐘B = 85%，C = 15%。在此條件下，(E)-2-甲氧基-N-(3-(4-((3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)烯丙基)乙酰胺的保留時(shí)間（tR）為6.02分鐘。
參考文獻(xiàn)：
[1] Patent: WO2004/56802, 2004, A1. Location in patent: Page 15-16
[2] Patent: US2005/192298, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 7