198995-91-4

480449-99-8

實(shí)施例261：以3-氧代環(huán)丁烷甲酸芐酯為原料合成3-羥基環(huán)丁基甲酸芐酯的一般步驟： 1. 將三乙胺（2 mL，14.04 mmol）和芐基溴（1.2 mL，10.0 mmol）加入到3-氧代環(huán)丁烷-1-羧酸（1.0 g，8.77 mmol）的THF（10 mL）溶液中，室溫下攪拌2小時。加入EtOAc（10 mL），依次用水、1M鹽酸和鹽水洗滌混合物。有機(jī)層用硫酸鈉干燥后真空濃縮。通過快速柱層析（FCC）純化殘余物，使用0-15% EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到3-氧代環(huán)丁烷-1-羧酸芐酯（0.938 g，53%）。 2. 將3-氧代環(huán)丁烷-1-羧酸芐酯（0.800 g，3.92 mmol）溶于THF（2.5 mL）和水（2.5 mL）的混合物中，冷卻至0℃。加入硼氫化鈉（0.051 g，1.96 mmol），室溫下攪拌1小時。真空濃縮后，加入EtOAc（10 mL），依次用水和鹽水洗滌，有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮。通過FCC純化殘余物，使用0-10% EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到3-羥基環(huán)丁烷-1-羧酸芐酯（0.715 g，88%）。 3. 將3-羥基環(huán)丁烷-1-羧酸芐酯（0.400 g，1.94 mmol）溶于THF（10 mL），加入苯酚（0.547 g，5.83 mmol）和三苯基膦（0.662 g，2.52 mmol）。緩慢加入偶氮二羧酸二乙酯（0.4 mL，2.52 mmol），室溫下攪拌24小時。蒸發(fā)后，用EtOAc（3×10 mL）萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌并濃縮。通過FCC純化殘余物，使用0-15% EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到3-苯氧基環(huán)丁烷-1-羧酸芐酯（0.450 g，82%）。 4. 將3-苯氧基環(huán)丁烷-1-羧酸芐酯（0.400 g，1.42 mmol）溶于EtOH（10 mL），加入10%鈀碳（0.010 g）。在氫氣氛圍下室溫?cái)嚢?小時。過濾后蒸發(fā)濾液，通過FCC純化殘余物，使用0-10% EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到3-苯氧基環(huán)丁-1-羧酸（0.245 g，95%）。 5. 最后，由3-苯氧基環(huán)丁-1-羧酸（0.190 g，0.985 mmol）和4-氨基-N-羥基-6-[甲基（苯基）氨基]-1,3,5-三嗪-2-甲脒（0.150 g，0.579 mmol）制備2-N-甲基-6-[5-(3-苯氧基環(huán)丁基)-1,2,4-惡二唑-3-基]-2-N-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，方法類似于中間體1的制備（如實(shí)施例209所述）。通過FCC純化殘余物，使用10% MeOH的己烷溶液洗脫，得到3-羥基環(huán)丁基甲酸芐酯的異構(gòu)體混合物（0.095 g，42%）。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2012/35023, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 91-92

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[4] Patent: EP1577301, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 145

[5] Patent: EP1405852, 2004, A1. Location in patent: Page 133