35661-39-3

87512-31-0

以N-芴甲氧羰基-L-丙氨酸(Fmoc-L-Ala-OH)為原料合成(S)-2-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰氨基)丙酸的一般步驟：將Fmoc-L-Ala-OH（0.93 g，3.0 mmol）溶解于二氯甲烷（25 mL）中，加入2-氯三苯甲基氯樹脂（6 g，負載量0.5 mmol/g）中，隨后加入N,N-二異丙基乙胺（DIPEA，0.52 mL，3.0 mmol）。將樹脂混合物攪拌14分鐘后，再加入DIPEA（0.78 mL，4.5 mmol），繼續(xù)振蕩反應2.5小時。反應完成后，排出反應液，用N,N-二甲基甲酰胺（DMF，20 mL）洗滌樹脂。接著，加入二氯甲烷/甲醇/DIPEA混合溶液（40 mL，體積比80:15:5）振蕩30分鐘，排出溶液并重復此洗滌過程。之后，用DMF（20 mL）洗滌樹脂。將哌啶的DMF溶液（15.0 mL，哌啶:DMF=1:4）加入樹脂混合物中，振蕩10分鐘，排出液體后重復哌啶洗滌40分鐘。隨后，依次用DMF（35 mL）、異丙醇（35 mL）和正己烷（35 mL）徹底洗滌負載氨基酸的樹脂。將樹脂在真空下干燥30分鐘，然后置于干燥器中過夜。將二氯甲烷（50 mL）加入干燥后的樹脂中，靜置1小時后排出溶液。接著，將HBTU（4.27 g，11.25 mmol）、HOBt（1.72 g，11.25 mmol）、Fmoc-L-Ala-OH（2.34 g，7.5 mmol）和DIPEA（2.61 mL，15.0 mmol）溶解于DMF（11.3 mL）中，加入樹脂混合物中攪拌反應4小時。反應完成后，排出反應液，依次用DMF（30 mL）、異丙醇（30 mL）和正己烷（30 mL）洗滌樹脂。最后，將2,2,2-三氟乙醇的二氯甲烷溶液（15 mL，體積比1:4）加入樹脂中，攪拌2小時后排出溶液，真空除去有機溶劑，得到目標產物（0.90 g，收率78%）為黃色泡沫。產物的熔點為195-196℃；Rf值為0.53（展開劑為二氯甲烷/甲醇，體積比9:1）；比旋光度[α]D20為-23.9（c 0.14，甲醇）；紅外光譜（ATR）νmax顯示吸收峰位于3297、2918、1692、1650、1533、1450、1318、1229 cm-1；核磁共振氫譜（CDCl3, 500 MHz）和碳譜（CDCl3, 125 MHz）數據與目標化合物結構一致；高分辨質譜（HRESIMS）顯示[M + Na]+峰為405.1424（計算值C21H22N2NaO5，405.1421）。

參考文獻：

[1] Tetrahedron, 2018, vol. 74, # 48, p. 6929 - 6938

[2] Journal of the American Chemical Society, 2014, vol. 136, # 10, p. 3919 - 3927

[3] Patent: WO2015/187540, 2015, A1

[4] Patent: EP3184540, 2017, A1

[5] Angewandte Chemie - International Edition, 2017, vol. 56, # 50, p. 15984 - 15988