345-24-4

108-59-8

893620-44-5

a) 合成2-(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-丙二酸二甲酯/2-(2-溴-5-氟-4-硝基苯基)-丙二酸二甲酯的混合物A: 在二惡烷（233ml）中懸浮NaH（60%分散于礦物油中，20.2g，504mmol），冷卻至11℃。在11℃下，緩慢加入1-溴-2,4-二氟-5-硝基苯（50g，26.5ml，210mmol）和丙二酸二甲酯（33.3g，28.9ml，242mmol）的二惡烷（467ml）溶液。在45分鐘內(nèi)升溫至14℃（注意氣體釋放）。加完后，反應(yīng)混合物在12℃保持1小時(shí)，然后升至室溫。16小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物至10℃，加入100ml飽和氯化銨水溶液。用叔丁基甲基醚、水和飽和氯化銨水溶液稀釋反應(yīng)混合物。水相用叔丁基甲基醚萃取，合并的有機(jī)相用飽和氯化銨水溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過(guò)硅膠色譜法純化，使用乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑。得到6-溴-5-氟吲哚啉-2-酮，為黃色液體（53.7g），為2.6:1混合物，直接用于下一步反應(yīng)。 b) 水解反應(yīng): 將2-(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-丙二酸二甲酯/2-(2-溴-5-氟-4-硝基苯基)-丙二酸二甲酯（2.6:1混合物，53.7g，153mmol）與6M鹽酸水溶液（767ml）加熱回流7小時(shí)，冷卻至5℃。過(guò)濾沉淀，用水和正戊烷洗滌，然后與甲苯共蒸發(fā)3次，得到25.9g 6-溴-5-氟吲哚啉-2-酮，為白色固體。母液用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物用正戊烷研磨，然后與甲苯共蒸發(fā)，得到11.42g 6-溴-5-氟吲哚啉-2-酮，為灰白色固體。合并兩批產(chǎn)物，得到總計(jì)37.32g 6-溴-5-氟吲哚啉-2-酮，為2.6:1混合物，直接用于下一步反應(yīng)。 c) 還原反應(yīng): 將(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-乙酸/(2-溴-5-氟-4-硝基苯基)-乙酸（2.6:1混合物，37.3g，134mmol）和鐵粉（30.0g，537mmol）的乙酸溶液（671ml）加熱至100℃保持7小時(shí)，冷卻至室溫。用磁鐵去除剩余的鐵粉。向反應(yīng)混合物中加入冰水（900ml）。過(guò)濾沉淀，用水洗滌四次，然后懸浮于25% HCl（300ml）和濃鹽酸（50ml）的冷水中。10分鐘后，過(guò)濾沉淀并用水洗滌四次。將沉淀懸浮于1M Na2CO3水溶液（400ml）和0.1M NaOH（100ml）的混合物中，攪拌40分鐘。過(guò)濾沉淀，用0.1M NaOH水溶液洗滌四次，用水洗滌三次，用二異丙醚洗滌一次，得到淺灰色固體的6-溴-5-氟吲哚啉-2-酮（20.5g）。MS ESI(m/z): 228.0/230.0 [(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 400MHz): δ (ppm) = 10.47 (bs, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 3.49 (s, 2H)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2014/40969, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 29-30

[2] Patent: WO2014/202493, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 54; 55