ER 應激和非瑟酮誘導人黑色素瘤細胞毒性中 ER 應激和凋亡途徑激活。

非瑟酮素是一種膳食類黃酮，目前正在研究其在各種癌癥模型中的生長抑制特性。我們之前表明 Fisetin 在體外和體內(nèi)抑制黑色素瘤生長。
方法和結果：
在這里，我們評估了非瑟酮素誘導的轉移性人黑色素瘤細胞毒性的分子基礎。Fisetin 治療在高度侵襲性 A375 和 451Lu 人黑色素瘤細胞中誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng) （ER） 應激，這通過包括 IRE1α、XBP1s、ATF4 和 GRP78 在內(nèi)的 ER 應激標志物的上調(diào)所揭示。時程分析表明，ER 應激與外源性和內(nèi)源性凋亡途徑的激活有關。非瑟酮處理的 2-D 黑色素瘤培養(yǎng)物顯示伴隨著細胞凋亡誘導的自噬反應。在 3-D 重組黑色素瘤模型中用 Fisetin 延長治療（16 天）導致黑色素瘤進展受到抑制并伴有顯著細胞凋亡，處理過的構建體中裂解的 Caspase-3 染色增加證明了這一點。然而，治療組和對照組之間自噬標志物 LC-3 的表達沒有差異。對 2-D 黑色素瘤培養(yǎng)物的非瑟酮素處理導致參與多種細胞過程（包括自噬和細胞凋亡）調(diào)節(jié)的多功能 AMP 活化蛋白激酶 （AMPK） 的磷酸化和激活。沉默 AMPK 未能阻止細胞死亡，表明非瑟酮誘導的細胞毒性是通過 AMPK 依賴性和非依賴性機制介導的。
結論：
綜上所述，我們的研究證實細胞凋亡是非瑟酮素抑制黑色素瘤細胞生長的主要機制，并且外源性和內(nèi)源性途徑的激活都有助于非瑟酮誘導的細胞毒性。

多靶點神經(jīng)保護化合物漆黃素的化學修飾

許多因素與年齡相關的中樞神經(jīng)系統(tǒng) （CNS） 疾病有關，因此僅調(diào)節(jié)單個因素不太可能提供有效的治療。也許更好的方法是識別具有與維持大腦功能相關的多種生物活性的小分子。
方法和結果：
最近，我們確定了一種口服活性、神經(jīng)保護和認知增強分子，類黃酮非瑟酮，它在幾種 CNS 疾病的動物模型中有效。非瑟酮具有直接的抗氧化活性，還可以增加主要內(nèi)源性抗氧化劑谷胱甘肽 （GSH） 的細胞內(nèi)水平。此外，非瑟酮具有神經(jīng)營養(yǎng)和抗炎活性。然而，它在基于細胞的測定中相對較高的 EC （50）、低親脂性、高拓撲極性表面積 （tPSA） 和較差的生物利用度表明藥物化學還有改進的空間。
結論：
在這里，我們描述了一種多層篩選方法，該方法使我們能夠在體外神經(jīng)保護模型中鑒定活性顯著增強的非瑟酮衍生物，同時保持其他關鍵活性。

Hymenaea courbaril L. 的新鮮木質(zhì)部汁液及其主要成分非瑟酮的抗真菌和細胞毒性活性。

Hymenaea courbaril L （jatoba） 等植物的巨大潛力尚未得到科學探索，因此研究其藥理和毒理活性以確定其真正的療效和安全性非常重要。本研究調(diào)查了膜殼菌 （Hymenaea courbaril L） 木質(zhì)部汁液的細胞毒性及其對真菌 新型隱球菌 （Cryptococcus neoformans） 物種復合體和皮膚癬菌的生物活性。
方法和結果：
過濾 H. courbaril 的新鮮木質(zhì)部汁液，產(chǎn)生不溶性棕色沉淀，被鑒定為 Fisetin。在濾液中鑒定出非瑟酮伊甸醇、fustin、3-O-甲基-2,3-反式fustin 和 taxifolin 的混合物，通過肉湯微量稀釋抗真菌藥敏試驗對新型隱球菌物種復合物和皮膚癬菌進行評估。使用中性紅攝取 （NRU） 法篩選新鮮木質(zhì)部汁液和非瑟酮對 Balb/c 的 3T3-A31 細胞的細胞毒性。 新鮮木質(zhì)部汁液和非瑟酮的體外活性高于濾液。H. courbaril 的木質(zhì)部汁液抑制皮膚癬菌和新型隱球菌的生長，最小抑制濃度 （MIC） < 256 μg/mL，而非瑟酮顯示這些真菌的 MIC < 128 μg/mL。非瑟酮的毒性 （IC50 = 158 μg/mL） 低于新鮮木質(zhì)部汁液 （IC50 = 109 μg/mL）。
結論：
天然存在的非瑟酮可以為臨床應用提供極好的起點，并且肯定代表對真菌感染的治療潛力，因為它在體外顯示出抗真菌活性和對動物細胞的低毒性。

非瑟酮通過 PKC/ROS/MAPK 通路抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9 激活，從而調(diào)節(jié) TPA 誘導的乳腺細胞侵襲。

侵襲和轉移是惡性腫瘤患者死亡的主要原因之一。非瑟酮（3,3'，4'，7-四羥基黃酮）是一種在煙樹 （Cotinus coggygria） 中發(fā)現(xiàn)的天然類黃酮，已知對前列腺癌和肺癌具有抗轉移作用;然而，非瑟酮對乳腺癌轉移的影響尚不清楚。
方法和結果：
本研究的目的是確定非瑟酮在人乳腺癌細胞中的抗侵襲活性?；|(zhì)金屬蛋白酶 （MMP）-9 是促進許多癌癥腫瘤細胞類型侵襲的主要成分，因此本研究研究了非瑟酮對 12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯 （TPA） 刺激的人乳腺癌細胞中 MMP-9 表達的抑制作用。漆黃素顯著減弱 TPA 誘導的 MCF-7 人乳腺癌細胞侵襲，并被發(fā)現(xiàn)抑制 PKCα/ROS/ERK1/2 和 p38 MAPK 信號通路的激活。這種作用進一步與 NF-κB 活化的減少有關，表明非瑟酮對 MCF-7 細胞的抗侵襲作用可能是由于 NF-κB 的 TPA 激活受到抑制，PKCα/ROS/ERK1/2 和 p38 MAPK 信號的 TPA 激活減少，最終導致 MMP-9 表達的下調(diào)。
結論：
我們的研究結果表明非瑟酮在 MCF-7 細胞侵襲中的作用，并闡明了這種作用的潛在分子機制，表明非瑟酮是乳腺癌轉移的潛在化學預防劑。

非瑟酮通過抑制絲裂原活化蛋白激酶/基質(zhì)金屬蛋白酶途徑和核因子-κB 途徑來改善光損傷。

紫外線 （UV） 照射是導致皮膚光損傷的最重要外在因素之一。紫外線照射后，皮膚中的一系列信號轉導將被激活，導致炎癥反應和光老化皮膚。 在這項研究中，非瑟酮素是一種存在于水果和蔬菜中的黃酮醇，研究了其光保護作用。
方法和結果：
5-25 μM 非瑟酮抑制紫外線 B （UVB） 照射誘導的人皮膚成纖維細胞中環(huán)氧合酶-2 （COX-2） 和基質(zhì)金屬蛋白酶 （MMP） -1 、 MMP-3 、 MMP-9 的表達。此外，非瑟酮抑制 UVB 誘導的膠原蛋白降解。關于其對上游信號轉導的影響，我們發(fā)現(xiàn)非瑟酮降低了紫外線 （UV） 誘導的絲裂原活化蛋白激酶 （MAP 激酶） 通路中 ERK 、 JNK 和 p38 磷酸化的表達。此外，非瑟酮減少了抑制劑 κB （IκB） 的降解并增加了細胞質(zhì)中 p65 的數(shù)量，p65 是核因子-κB （NF-κB） 的主要亞基。它還抑制 NF-κB 易位到細胞核，并抑制磷酸肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B/CREB （PI3K/AKT/CREB） 通路中的 cAMP 反應元件結合蛋白 （CREB） Ser-133 磷酸化水平。
結論：
最后，非瑟酮抑制紫外線誘導的細胞內(nèi)活性氧 （ROS） 、前列腺素 E2 （PGE2） 和一氧化氮 （NO） 的產(chǎn)生。上述作用和機制表明 Fisetin 可用于開發(fā)光保護劑。

漆黃素在用脂多糖處理的人牙齦成纖維細胞中的抗炎活性。

Fisetin 通過抑制 mTOR-C/EBPα 信號傳導抑制 GLUT4 介導的葡萄糖攝取，從而抑制小鼠脂肪細胞 3T3-L1 細胞中的脂質(zhì)積累。

3,7,3'，4'-四羥基黃酮 （Fisetin） 是一種在蔬菜和水果中發(fā)現(xiàn)的類黃酮，具有廣泛的生物活性。 本文研究了非瑟酮對小鼠脂肪細胞 3T3-L1 細胞脂肪生成的影響及其調(diào)節(jié)機制。
方法和結果：
非瑟酮抑制細胞內(nèi)脂質(zhì)的積累，降低脂肪生成過程中過氧化物酶體增殖物激活受體γ和 CCAAT/增強子結合蛋白 （C/EBP） α和脂肪酸結合蛋白 4 （aP2） 等成脂基因的表達。此外，非瑟酮處理降低了參與脂肪酸生物合成 （脂肪生成） 的乙酰輔酶 A 羧化酶、脂肪酸合酶和硬脂酰輔酶 A 去飽和酶等基因的 mRNA 水平。非瑟酮也降低了葡萄糖轉運蛋白 4 （GLUT4） 基因的表達水平，導致葡萄糖攝取下調(diào)。此外，非瑟酮抑制哺乳動物雷帕霉素靶標 （mTOR） 和 p70 核糖體 S6 激酶的磷酸化，p70 核糖體 S6 激酶是 mTOR 復合物的靶標，抑制后 C/EBPα 基因的 mRNA 水平降低。染色質(zhì)免疫沉淀測定獲得的結果表明，用非瑟酮處理降低了 C/EBPα 與 GLUT4 基因啟動子結合的能力，這與在雷帕霉素（一種 mTOR 抑制劑）存在下允許 3T3-L1 細胞在培養(yǎng)基中分化為脂肪細胞時獲得的能力非常吻合。
結論：
這些結果表明，非瑟酮通過抑制 3T3-L1 細胞中的 mTOR-C/EBPα 信號傳導來抑制 GLUT4 介導的葡萄糖攝取，從而抑制細胞內(nèi)脂質(zhì)的積累。

非瑟酮是一種抗炎類黃酮;然而，它的抗炎機制尚不清楚。 在這項研究中，我們評價了非瑟酮的抗炎作用及其與絲裂原活化蛋白激酶 （MAPK） 和核因子 kappa-β 通路在用牙齦卟啉單胞菌脂多糖 （LPS） 處理的人牙齦成纖維細胞 （HGF） 中的相關性。
方法和結果：
通過細胞活力測定 （MTT） 、 Western blotting 和 COX-2 逆轉錄酶聚合酶鏈反應分析，測量不同濃度 （0 、 1 、 5 、 10 和 15 μM） 非瑟酮處理的 HGF 的細胞信號傳導、細胞活力和環(huán)氧合酶-2 （COX-2） 表達。我們發(fā)現(xiàn) Fisetin 顯著降低了 LPS 處理的 HGF 中前列腺素 E2 的合成和表達。在用 LPS 處理的 HGF 中，F(xiàn)isetin 始終抑制細胞外信號調(diào)節(jié)激酶、 c-Jun N 末端激酶和 p38 MAPK 的激活。
結論：
數(shù)據(jù)表明 Fisetin 抑制 MAPK 活化和 COX-2 表達，而不影響細胞活力。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于理解非瑟酮對牙周病影響的機制。