24424-99-5

1306763-29-0

1306763-30-3

在0℃下，將(R)-1-氨基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈鹽酸鹽（INT-50，11.6g，59.6mmol）溶于二氯甲烷（DCM，100mL）中，加入三乙胺（TEA，12.0mL，131.0mmol）。隨后，向反應(yīng)體系中緩慢加入二碳酸二叔丁酯（Boc酸酐，14.3g，65.6mmol）的DCM（30mL）溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)完成后，用鹽水洗滌反應(yīng)混合物，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂（MgSO4）干燥并過(guò)濾。向?yàn)V液中加入額外的DCM至總體積為250mL，并加入活性炭（Norit，4.5g）。將混合物回流15分鐘后，趁熱通過(guò)硅藻土/二氧化硅墊過(guò)濾。濃縮濾液，通過(guò)乙酸乙酯（EA，50mL）和己烷（150mL）重結(jié)晶，得到12.93g（產(chǎn)率84%）的(R)-(4-氰基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯（INT-52），為灰白色固體。LCMS-ESI（m/z）: C15H18N2O2的計(jì)算值為258.3；實(shí)測(cè)值為281.1 [M+Na]+，保留時(shí)間（tR）=3.45分鐘。元素分析結(jié)果（C15H18N2O2）: 計(jì)算值C=69.74%，H=7.02%，N=10.84%；實(shí)測(cè)值C=69.98%，H=7.14%，N=10.89%。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ: 7.64-7.49（m，2H），7.34（dt，J=7.7,3.8Hz，1H），5.36-5.20（m，1H），4.78（d，J=6.8Hz，1H），3.20（ddd，J=16.9,8.9,3.3Hz，1H），3.02（dt，J=25.4,8.4Hz，1H），2.82-2.53（m，1H），1.88（dq，J=13.2,8.6Hz，1H），1.55-1.44（m，9H）。13C NMR（101MHz，DMSO）δ: 155.52，146.68，146.32，130.89，128.70，127.63，117.51，107.76，77.98，55.09，31.88，29.11，28.19。手性HPLC分析：使用2.5%乙醇的己烷溶液作為洗脫劑，(R)-4-氰基-2,3-二氫-1H-茚-1-基氨基甲酸叔丁酯的對(duì)映體過(guò)量（ee）>99.9%，保留時(shí)間（tR）=19.36分鐘。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2011/60389, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 92-93

[2] Patent: WO2015/66515, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 78-79

[3] Patent: WO2018/64356, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 57