58954-23-7

64-17-5

144689-94-1

以2-丙基-1H-咪唑-4,5-二羧酸和乙醇為原料合成2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯的一般步驟：將48 mmol的2-正丙基咪唑-4,5-二羧酸（實(shí)施例3中合成）與152 mL乙醇加入四頸燒瓶中。在液溫下緩慢滴加20.22 g（165 mmol）亞硫酰氯，歷時(shí)1小時(shí)40分鐘。隨后加入0.91 g（51 mmol）水，并將反應(yīng)溶液冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物加熱回流5小時(shí)（液溫：74℃至室溫）。反應(yīng)完成后，通過(guò)過(guò)濾去除沉淀的無(wú)機(jī)鹽。濃縮濾液，加入50 mL乙酸乙酯和60 mL飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行分配萃取。調(diào)節(jié)水層pH至7后，再加入20 mL乙酸乙酯。合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯的粗產(chǎn)物。向粗產(chǎn)物中加入13.06 g乙酸乙酯和1.07 g乙醇，濃縮至產(chǎn)物重量為14.5 g后進(jìn)行結(jié)晶。過(guò)濾后，于50℃下真空干燥，得到2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯。按照與實(shí)施例1相同的方法，通過(guò)重結(jié)晶母液并重復(fù)重結(jié)晶過(guò)程，依次得到第一至第三晶體。通過(guò)HPLC分析，產(chǎn)率為9.50 g（77%），且HPLC純度分別為：第一晶體99.7%，第二晶體99.7%，第三晶體99.0%。

參考文獻(xiàn)：

[1] Organic Preparations and Procedures International, 2006, vol. 38, # 4, p. 410 - 412

[2] Journal of Medicinal Chemistry, 1996, vol. 39, # 1, p. 323 - 338

[3] Patent: JP5688696, 2015, B2. Location in patent: Paragraph 0097

2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯是合成奧美沙坦酯的中間體。