660416-38-6

518070-19-4

1. 在-5℃下，將30 mL濃鹽酸緩慢加入含有20 g (95.6 mmol) 5-氨基間苯二甲酸二甲酯的75 mL水懸浮液中。隨后分批加入7.5 g (109 mmol)亞硝酸鈉，反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。 2. 加入18 mL (100 mmol, 48%水溶液)四氟硼酸，混合物在0℃下繼續(xù)攪拌30分鐘。過濾收集沉淀，用60 mL冷甲醇和60 mL乙醚洗滌。 3. 殘余物在約110℃的油浴中加熱分解。冷卻后，用乙醚稀釋，濃縮后通過硅膠快速色譜純化，使用5%乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到9.0 g (44%)白色蓬松固體產(chǎn)物。 4. 將1.7 g (8.0 mmol) 5-氟間苯二甲酸二甲酯的41 mL甲醇懸浮液與7.2 mL (7.2 mmol) 1.0 N氫氧化鈉混合，室溫?cái)嚢柽^夜。濃縮后，殘余物溶于水，轉(zhuǎn)移至分液漏斗，水層用二氯甲烷洗滌三次，后用1.0 N鹽酸酸化至pH 2。 5. 用乙酸乙酯萃取沉淀，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。溶劑真空除去后，得到1.3 g (83%) 5-氟間苯二甲酸單甲酯白色固體。 6. 在冰浴中，將2.2 mL (16.0 mmol)三乙胺和1.0 mL (8.0 mmol)異丁基氯甲酸酯加入1.3 g (6.7 mmol) 5-氟間苯二甲酸單甲酯的20 mL二氯甲烷溶液中，隨后升溫至室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾并濃縮后，殘余物溶于10 mL四氫呋喃，緩慢加入1.1 g (29.02 mmol)硼氫化鈉的3 mL水溶液。 7. 反應(yīng)1小時(shí)后，用甲醇淬滅，乙酸乙酯稀釋，水及鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠快速柱色譜純化，使用30%乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到667 mg (54%) 3-氟-5-羥甲基苯甲酸甲酯無色油狀物。 8. 在氬氣保護(hù)下，將2 mL乙醇加入含有667 mg (3.6 mmol) 3-氟-5-羥甲基苯甲酸甲酯和300 mg 10%鈀/活性炭的圓底燒瓶中。抽真空后用氫氣填充，攪拌2小時(shí)后，通過硅藻土過濾除去催化劑，濃縮濾液得到520 mg (87%) 3-氟-5-甲基苯甲酸甲酯。 9. 將7.4 mL (3.7 mmol) 0.5 N氫氧化鋰加入520 mg (3.1 mmol) 3-氟-5-甲基苯甲酸甲酯的7.4 mL四氫呋喃溶液中，75℃攪拌2小時(shí)。真空除去溶劑后，殘余物溶于少量水，用10%鹽酸水溶液酸化至pH 2。 10. 乙酸乙酯萃取后，有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到469 mg (98%) 3-氟-5-甲基苯甲酸白色固體。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2004/14881, 2004, A2. Location in patent: Page 100-101