1897-52-5

77326-36-4

1. 以2,6-二氟苯腈（19.0g，137mmol）為原料，將其與預(yù)混有氨氣的乙醇（200ml）混合，置于高壓釜中，在140℃下加熱6小時(shí)（最終壓力200psi）。反應(yīng)完成后，將混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)至干，并用200ml水研磨。過(guò)濾收集固體，風(fēng)干，得到2-氨基-6-氟苯腈（18.0g，97%），為灰白色固體。 2. 將2-氨基-6-氟苯腈（18.0g，132mmol）溶于熱的1,4-二惡烷（20ml）中，加入48%氫溴酸（200ml），將混合物冷卻至0℃。在1.5小時(shí)內(nèi)滴加亞硝酸鈉（10.5g，152mmol）的水溶液（20ml）。在0℃下攪拌1.5小時(shí)后，將混合物倒入預(yù)先冷卻至0℃的銅(I)溴化物（56.8g，396mmol）的48%氫溴酸溶液（50ml）中。在0℃下攪拌15分鐘，然后在50℃加熱20分鐘。冷卻至室溫后，用水（1200ml）稀釋，并用乙酸乙酯（2×400ml）萃取。合并有機(jī)相，依次用10%氨水溶液（400ml）、水（400ml）和鹽水（500ml）洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到橙色油狀物。通過(guò)硅膠色譜法純化，使用異己烷-乙酸乙酯（2-4%）梯度洗脫，得到2-溴-6-氟苯腈（18.5g，70%），為白色固體。 3. 將2-溴-6-氟苯腈與2-(2-氟-5-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷按照實(shí)施例2的方法進(jìn)行偶聯(lián)，得到3,2'-二氟-5'-硝基聯(lián)苯-2-甲腈，為黑色固體。 4. 按照實(shí)施例2的方法，將3,2'-二氟-5'-硝基聯(lián)苯-2-甲腈還原，得到5'-氨基-3,2'-二氟聯(lián)苯-2-甲腈，為棕色固體。 5. 按照實(shí)施例2的方法，將5'-氨基-3,2'-二氟聯(lián)苯-2-甲腈進(jìn)行溴化-脫氨反應(yīng)，得到5'-溴-3,2'-二氟聯(lián)苯-2-甲腈，為白色固體。 6. 將5'-溴-3,2'-二氟聯(lián)苯-2-甲腈按照實(shí)施例2的方法轉(zhuǎn)化為3,2'-二氟-5'-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基)聯(lián)苯-2-甲腈，為棕色油狀物，靜置后結(jié)晶。 7. 將3-溴-8-氟-7-[(1-羥基-1-甲基乙基)]咪唑并[1,2-a]吡啶（0.10g，0.36mmol）與3,2'-二氟-5'-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基)聯(lián)苯-2-甲腈（0.16g，0.47mmol）按照實(shí)施例1的方法進(jìn)行偶聯(lián)，得到3,2'-二氟-5'-[8-氟-7-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]聯(lián)苯-2-甲腈，為白色無(wú)定形固體（110mg，74%）。

參考文獻(xiàn)：

[1] Journal of Organic Chemistry, 1992, vol. 57, # 21, p. 5577 - 5585

[2] Patent: WO2003/99816, 2003, A1. Location in patent: Page 57

[3] Journal of Heterocyclic Chemistry, 1988, vol. 25, p. 1173 - 1177

[4] Journal of Medicinal Chemistry, 1981, vol. 24, # 6, p. 742 - 748

[5] Chimia, 2004, vol. 58, # 3, p. 117 - 122