背景及概述^[1]

長鏈脂肪二酸18-(叔丁氧基)-18氧代十八烷酸常用于合成藥物、特種材料、香料等一系列高附加值的特殊化學(xué)品，并且在一些已知藥物分子中對(duì)延長藥效、藥物代謝動(dòng)力學(xué)等產(chǎn)生著重要的影響。目前越來越多的藥物開發(fā)嘗試長鏈脂肪羧酸的結(jié)構(gòu)。

制備^[1]

步驟1：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1.30kg十八烷二酸，130g濃硫酸和7.2L甲醇加熱回流8小時(shí)，通過HPLC檢測反應(yīng)進(jìn)程。待反應(yīng)完畢后，使反應(yīng)溫度冷卻至0℃～5℃，大量固體析出，攪拌2小時(shí)后過濾，濕餅干燥后得到1.41kg十八烷二酸二甲酯，收率100％。利用HPLC對(duì)所得產(chǎn)物進(jìn)行鑒定。

步驟2：將步驟1所得的1.41kg十八烷二酸二甲酯固體與704g八水合氫氧化鋇和15L甲醇混合，然后在20℃～25℃下對(duì)混合得到的懸濁液攪拌24小時(shí)，利用HPLC檢測反應(yīng)液。待反應(yīng)完畢后，過濾出鋇鹽不溶物。隨后，將該鋇鹽不溶物與15L水混合，用濃鹽酸將體系pH值調(diào)節(jié)至1～2，并且在此pH 下攪拌12小時(shí)，然后過濾出產(chǎn)品，用水洗滌。于真空下干燥濕餅4小時(shí)，得到 1.20kg十八烷二酸單甲酯白色固體，收率88％。利用HPLC對(duì)所得產(chǎn)物進(jìn)行鑒定。

步驟3：將步驟2所得的1.20kg十八烷二酸單甲酯與12L二氯甲烷和300g 濃硫酸混合，然后使所得溶液冷卻至0℃～5℃，在此溫度下，通入2kg異丁烯，反應(yīng)24小時(shí)，通過HPLC檢測反應(yīng)進(jìn)程。待反應(yīng)完畢后，加入10L水，用氫氧化鈉水溶液將反應(yīng)體系pH調(diào)節(jié)至7～8。隨后，分液，并用3L10％碳酸氫鈉水溶液洗滌二氯甲烷相，除去未反應(yīng)的十八烷二酸單叔丁酯。減壓濃縮二氯甲烷相，加入10L正庚烷，過濾，干燥，得到1.20kg十八烷二酸甲酯叔丁酯白色固體，收率86％。利用HPLC對(duì)所得產(chǎn)物進(jìn)行鑒定。

步驟4：將步驟3所得的1.20kg十八烷二酸甲酯叔丁酯加入到10L甲醇中，然后冷卻至0℃～5℃。加入150g氫氧化鋰一水合物，隨后使該體系在0℃～5℃下反應(yīng)直到反應(yīng)完全。待反應(yīng)完全后，用濃鹽酸將反應(yīng)體系pH調(diào)節(jié)到7～8，然后減壓濃縮去除甲醇，加入10L甲基叔丁基醚，繼續(xù)用濃鹽酸調(diào)節(jié)體系pH 值為2～3。用5L水洗滌甲基叔丁基醚相，然后進(jìn)行減壓濃縮，在減壓濃縮過程中析出產(chǎn)物。加入10L正庚烷，在20℃～25℃下攪拌2小時(shí)。過濾，干燥后得到1.14kg最終產(chǎn)物18-(叔丁氧基)-18氧代十八烷酸，收率98％。四步總收率共計(jì)74％。

主要參考資料

[1] CN201910081610.1一種高效選擇性制備脂肪二酸單叔丁酯的方法