簡介

瑞他莫林是由葛蘭素史克公司開發(fā)的首個局部人用截短側(cè)耳素類抗生素，于2007年 4月被美國FDA批準(zhǔn)上市，主要用于金黃色葡萄球菌和釀膿鏈球菌感染引起的膿皰性皮炎，且適用人群廣泛[1] 。

合成

圖1 瑞他莫林的合成路線

在500毫升圓底燒瓶中，加入托品硫醇（15克）、甲基異丁基酮（8體積）和三乙胺（2.4當(dāng)量）?；旌衔镌?0°C下攪拌。持續(xù)15分鐘。加入甲磺酸普洛霉素（1當(dāng)量）。將混合物作為漿料在40°C下攪拌。持續(xù)12小時。加入水（7體積），并使用4N HCl將pH調(diào)節(jié)至8.5。相被分離。向有機(jī)相中加入水（7體積），將pH調(diào)節(jié)至8.2，然后再次分離各相。用水（7體積）提取有機(jī)相，并將pH調(diào)節(jié)至1.5。分離后，用4N NaOH將水相的pH調(diào)節(jié)至12.5。將該混合物在室溫下攪拌20小時。將產(chǎn)物真空過濾并用水洗滌。收集的晶體在55°C下干燥。真空烘箱以通過HPLC測定的純度為99.8%的80%瑞他帕林。

圖2 瑞他莫林的合成路線

將托品（5g，35.4mmol）超干丙酮（75ml）和Et3N（7.5ml）裝入裝有機(jī)械攪拌器的100ml反應(yīng)器中。將所得反應(yīng)冷卻至0°C。通過注射泵（1小時）添加甲烷磺酰氯（3.3毫升），同時在添加過程中保持溫度為0°C。將反應(yīng)加熱至25°C，再攪拌2小時。過濾漿液并用丙酮洗滌。將濾液溶解在250毫升圓底燒瓶中。向混合物中加入甲苯（40ml），蒸發(fā)溶液直至幾乎干燥。在N2下加入甲苯（25毫升）、乙二胺（28毫升）和PLM SAc（15克）。將混合物在35°C下攪拌24小時。將反應(yīng)混合物中的兩相分離。向甲苯相中加入甲苯（75毫升）和水（100毫升）。分離各相，并向有機(jī)相中加入水（70ml）。將反應(yīng)的pH調(diào)節(jié)至8（HCl 2N）。分離各相并向有機(jī)相中加入水（70ml）。將反應(yīng)的pH調(diào)節(jié)至8（HCl 2N）。分離各相并向有機(jī)相中加入水（120ml）。將pH調(diào)節(jié)至1.5（HCl 2N），分離各相。蒸發(fā)水相并向混合物中加入淡水（300ml）。用2N氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至10。將所得混合物在室溫下攪拌6小時。在真空條件下過濾產(chǎn)品并用水洗滌。將固體在55°C真空烘箱中干燥，得到瑞他莫林[2]。

參考文獻(xiàn)

[1]吳毅武,朱稱水,江嬋等. 瑞他莫林的合成研究 [J]. 合成材料老化與應(yīng)用, 2017, 46 (04): 79-82. DOI:10.16584/j.cnki.issn1671-5381.2017.04.018。

[2]黃火明,郝群,李鴻雁等. 瑞他莫林的合成 [J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2014, 45 (12): 1101-1103. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2014.12.018。