背景技術(shù)

5-氰基吲哚 (5-Nitroindole), CAS號:15861-24-2，分子式C9H6N2,分子量:142.15。性狀:類白色結(jié)晶,溶于乙醇、甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯等有機溶劑，幾乎不溶于水,熔點(℃):106~108。常用于合成具有抗抑郁作用的維拉唑酮,維拉唑酮抗抑郁作用的機制尚未完全了解,目前認為其通過選擇性抑制5-羥色胺(5-HT)再攝取而增加5-羥色胺能的活性有關(guān),維拉唑酮也是5-HT1A受體的部分激動劑,但對5-HT傳遞的結(jié)果和它在維拉唑酮抗抑郁的作用目前仍未知。關(guān)于5-氰基吲哚的合成方法文獻報道較少,多數(shù)以苯肼類化合物為原料,一種是對氰基苯肼和乙醛反應去制備,因為苯肼類化合物對環(huán)境的危害較大,并且毒性較大，且該反應收率較低，不適合工業(yè)放大化生產(chǎn)[1]。

合成方法

在索氏提取器的圓底燒瓶中加入39.8g 5-溴吲哚(0.2mol),加入400ml N-甲基吡咯烷，加入18.8g氰化亞銅,85℃回流反應過夜,反應結(jié)束后,冷卻至室溫,加入40ml氨水,攪拌,用50ml乙醚萃取兩遍,合并正己烷,濃縮部分溶劑,放冰箱析晶2h,抽濾,即得5-氰基吲哚27.9g,產(chǎn)率98.2%[1]。

有機反應

1、5-氰基-3-(4-氯丁?；?吲哚是合成Vilazodone的一個關(guān)鍵中間體,可由5-氰基吲哚與4-氯丁酰氯通過Friedel-Crafts酰化反應合成：在N2保護下,將5-氰基吲哚(4.28g,0.03mol)加入到離子液體[bmim]Cl/AICl3(30.5g)中，攪拌均勻后,加入4-氯丁酰氯(6.8mL, 0.06mol),室溫下反應20-24h。TLC(展開劑:乙酸乙酯)跟蹤反應進程,反應結(jié)束后,冰浴冷卻反應物至0-5℃,小心地加人冰/水(150mL)淬滅反應，過濾析出的固體,濾餅經(jīng)水洗、甲基叔丁基醚洗，再硅膠柱層析(洗脫劑:乙酸乙酯)得5-氰基-3-(4-氯丁?；?吲哚(5.25g,0.021mol),產(chǎn)率:71%[2]。

2、專利CN201880051820.X中間體2關(guān)于3-溴-1H-吲哚-5-甲腈的合成：向1H-吲哚-5-甲腈(1g,7.03mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加溴(0.399mL,7.74mmol)。將混合物在20°C下攪拌1h。添加水(15mL)。收集沉淀物,并在高真空中干燥,以提供呈棕色固體的1H-吲哚-5-甲腈(1.3g,71%)。1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)：δppm 12.03(s,1H),7.90(s,1H),7.79(s,1H),7.60(d,1H),7.52(d,1H)[3]。

參考文獻

[1]張家港威勝生物醫(yī)藥有限公司. 一種重要醫(yī)藥化工中間體5-氰基吲哚的簡單合成方法:CN201410071148.4[P]. 2014-06-18.

[2]蔣云霞. 離子液體[ bmim] Cl/AlCl3催化5-氰基吲哚?；磻猍J]. 化學研究與應用,2015(5):737-740. DOI:10.3969/j.issn.1004-1656.2015.05.036.

[3]諾華股份有限公司. 經(jīng)取代的5-氰基吲哚化合物及其用途:CN201880051820.X[P]. 2020-04-17.