背景技術(shù)

奧貝膽酸(OCA)屬法尼醇X受體激動(dòng)劑,能夠選擇性激活膽汁酸核受體FXR。臨床前和臨床研究提示,其具有較好的抗膽汁淤積、抗炎癥和抗纖維化的作用。奧貝膽酸是一種半合成的初級(jí)膽汁酸鵝去氧膽酸(CDCA)的類(lèi)似物，其合成起始原料鵝去氧膽酸的純度難以保證。膽酸類(lèi)化合物的合成復(fù)雜性,以及合成各步中間體的相似性,導(dǎo)致其部分殘留雜質(zhì)極難純化，其中殘留的中間體KLCA對(duì)后續(xù)步驟影響較大,而且大部分市場(chǎng)購(gòu)買(mǎi)和目前工藝合成的奧貝膽酸中間體中KLCA的含量高達(dá)5%左右,以致衍生反應(yīng)到最終奧貝膽酸產(chǎn)品時(shí),KLCA及其衍生雜質(zhì)均很難純化和除去，所以需要在中間體的制備過(guò)程中就嚴(yán)格控制雜質(zhì)含量，以便使得終產(chǎn)品中KLCA及其衍生雜質(zhì)能夠控制在0.15%以下,以達(dá)到藥品質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。奧貝膽酸中間體-3即3a-羥基-6-亞乙基-7-氧代-5B-膽烷酸作為奧貝膽酸合成的重要中間體,其良好的純度對(duì)保證最終活性化合物奧貝膽酸的純度具有十分重要的意義。

現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)奧貝膽酸中間體-3的純化有用乙酸乙酯進(jìn)行純化的,然而對(duì)很多雜質(zhì)和雜質(zhì)KLCA無(wú)法達(dá)到預(yù)期效果。因此,目前奧貝膽酸中間體-3的純化方法仍有待改進(jìn)。

純化方法

原材料：奧貝膽酸中間體-3(純度95%左右,檢測(cè)KLCA含量4.2%左右),自制;乙醇(工業(yè)藥用級(jí));水(純化水);活性炭(工業(yè)藥用級(jí))。分析測(cè)試儀器:Agilent 1260 HPLC帶ELSD380檢測(cè)器；色譜柱:Thermo BDS C18(4.6X150mm,5um),004THE001

操作步驟：在裝有攪拌機(jī)、溫度計(jì)、滴液漏斗的100ml三口燒瓶中,加入藥用乙醇40ml和10ml純化水,于攪拌下加入奧貝膽酸中間體-3粗品10g,加熱攪拌回流至溶清,加入活性炭0.5g,攪拌15分鐘,趁熱過(guò)濾去除活性炭。濾液放置在裝有攪拌機(jī)、溫度計(jì)、滴液漏斗的100ml三口燒瓶中,于加熱攪拌回流下,用滴液漏斗慢慢加入純化水約15ml到燒瓶中,保溫?cái)嚢?5分鐘后,繼續(xù)攪拌，緩慢降溫,降溫至70℃時(shí)加入晶種,繼續(xù)攪拌降溫至25℃,過(guò)濾出固體,使用少量乙酸乙酯洗滌,45℃干燥12h,得到6.8g純化產(chǎn)品,收率68%,產(chǎn)品奧貝膽酸中間體-3純度99.7%,其中KLCA雜質(zhì)含量為0.29%[1]。

參考文獻(xiàn)

[1]中美華世通生物醫(yī)藥科技(武漢)有限公司. 奧貝膽酸中間體的純化方法:CN201510999011.X[P]. 2017-07-04.