木利替尼的化學名為1-(4-(4-((2-((1E)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙烯基)-4-惡唑基)甲氧基)苯基)丁基)-1H-1,2,3-三氮唑，簡稱TAK165，是一種選擇性的EGFR2/HER2抑制劑，是一種抗腫瘤藥物。本文將介紹其一種制備方法。

制備方法^[1]

將參考例3得到的中間體(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酰胺(17.9g)和1,3-二氯丙酮(14.8g)的甲苯(83ml)溶液用Dean-Stark裝置加熱回流9小時。冷卻后，加入水;反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并用飽和鹽水洗滌，然后無水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑后，殘余物通過硅膠柱層析純化(洗脫劑:己烷-乙酸甲酯=6:105:1)給出標題化合物(15.1g)無色針狀晶體為4-氯甲基-2-[(E)-2-(4-三氟甲基苯基)乙烯基]-1,3-噁唑。

將參考例9得到的中間體芐基4-(4-碘丁基)苯基醚(V，1.1g), 1H-1,2,3-三唑(0.31g),和碳酸鉀(0.622g)被懸浮在DMF(7.5ml)中，接著在70℃攪拌26.5小時。冷卻后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，并用水和飽和鹽水洗滌。減壓蒸出溶劑;殘余物進行硅膠柱層析(洗脫劑:已烷-乙酸乙酯=4:12:3)得到化合物(vi)1-[4-(4-芐氧基苯基)丁基]-1H-1,2,3-三唑(0.391g)。再將1-[4-(4-芐氧基苯基)丁基]-1H-1,2,3-三唑(0.38g)被溶于甲醇(7.6ml);加入10%鈀/碳(0.1g)，接著在氫氣氖劇烈攪拌14小時。濾出品體;將濾液減壓濃縮至干給出標題化合物(0.268g)結(jié)晶粉末為(vii)4-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基]苯酚。

實施例4參考實施例2的步驟，在氬氣氛中,4-[4-(1H-1,2,3-三哇-1-基)丁基]苯酚(152mg)和65%油中的氫化鈉(39mg)被溶于DMF(5ml)。在冰冷卻攪拌下加入4-(氯甲基)-2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1,3-噁唑(212mg)，接著在室溫攪拌3小時。加入水后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱層析純化(洗脫劑:氣仿-乙醇=24:1)，然后用乙酸乙酯重結(jié)晶得到木利替尼(290mg)為無色晶體。

參考文獻

[1]武田藥品工業(yè)株式會社. 雜環(huán)化合物,它們的制備和用途:CN01807792.7[P]. 2003-09-24.