15-疊氮基-4,7,10,13-四氧雜十五烷酸,英文名為Azido-PEG4-C2-acid,常溫常壓下為無色至淺黃色液體,具有較差的化學穩(wěn)定性遇熱容易發(fā)生變質(zhì)分解反應,它不溶于水但是可溶于大部分有機溶劑例如乙酸乙酯,二氯甲烷。15-疊氮基-4,7,10,13-四氧雜十五烷酸結(jié)構(gòu)中的疊氮基團具有多樣的化學轉(zhuǎn)化活性,可用于合成抗體偶聯(lián)活性分子,在抗腫瘤藥物的開發(fā)與制備領(lǐng)域中有較好的應用。
理化性質(zhì)
15-疊氮基-4,7,10,13-四氧雜十五烷酸結(jié)構(gòu)這個疊氮基團可在銅催化的作用下和炔烴類物質(zhì)等發(fā)生點擊反應得到相應得的三氮唑衍生物。15-疊氮基-4,7,10,13-四氧雜十五烷酸是基于PEG的PROTAC linker可用于合成vRucaparib-TP4。該物質(zhì)也是一種點擊化學試劑,它可以和含有DBCO或者BCN基團的分子發(fā)生菌株促進的炔疊氮環(huán)加成反應(SPAAC)。
制備方法
圖1 15-疊氮基-4,7,10,13-四氧雜十五烷酸的制備方法
在一個干燥的反應燒瓶中向溶解于二氯甲烷的15-疊氮基-4,7,10,13-四氧雜十五烷酸前體物質(zhì)叔丁酯溶液(0.2 mmol/mL)中加入4 M二氧六環(huán)的鹽酸溶液(15 eq., 4 M)。然后將所得到的反應混合物在室溫下攪拌反應大約12h,通過TLC點板監(jiān)測反應進度,反應結(jié)束后將反應混合物在真空下進行濃縮處理以除去有機溶劑,所得的剩余物即為目標產(chǎn)物分子。[1]
氫化反應
圖2 15-疊氮基-4,7,10,13-四氧雜十五烷酸的氫化反應
將15-疊氮基-4,7,10,13-四氧雜十五烷酸(173 mg, 0.59 mmol)溶解于干燥的無水乙醇(10 mL)溶液中,然后往上述反應混合物中緩慢地加入10% Pd/C (0.05 eq)。將上述反應混合物體系用氫氣置換其內(nèi)的空氣三次,然后將所得的反應混合物在室溫于氫氣氣氛下(1bar)攪拌反應大約16h。反應結(jié)束后用硅藻土墊襯墊過濾反應混合物并在減壓下蒸發(fā)濾液即可得到氫化的目標產(chǎn)物。[2]
參考文獻
[1] Ursuegui, Sylvain; et al, Expedient synthesis of trifunctional oligoethyleneglycol-amine linkers and their use in the preparation of PEG-based branched platforms, Organic & Biomolecular Chemistry (2018), 16(44), 8579-8584.
[2] Bequignat, Jean-Baptiste; et al, Optimization of IEDDA bioorthogonal system: Efficient process to improve trans-cyclooctene/tetrazine interaction, European Journal of Medicinal Chemistry (2020), 203, 112574.