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論文信息
研究背景
脂質(zhì)納米載體（包括納米乳劑與固體脂質(zhì)納米粒等）作為當(dāng)前的主流藥物載體，已被廣泛應(yīng)用于難溶性藥物以及生物大分子藥物的口服遞送。脂質(zhì)納米載體通常由天然脂質(zhì)材料（如油脂、磷脂等）構(gòu)成，具有優(yōu)越的生物相容性和安全性，不僅可有效增加藥物在胃腸道內(nèi)的溶解性與穩(wěn)定性，并且可利用人體對食物來源脂質(zhì)的吸收路徑促進(jìn)藥物的口服吸收。與食物來源脂質(zhì)相似，胃腸道內(nèi)的脂質(zhì)納米載體在胰酶等作用下同樣會發(fā)生脂解，進(jìn)而影響所包載藥物的口服吸收。因此，深入解析脂質(zhì)納米載體的體內(nèi)過程（特別是脂解動力學(xué)），是闡明其促吸收機(jī)制的關(guān)鍵。然而，相關(guān)研究面臨諸多挑戰(zhàn)：首先，當(dāng)前主流方法多基于體外模型（如pH-stat脂解模型），難以模擬胃腸道真實生理環(huán)境；其次，基于熒光或放射標(biāo)記的體內(nèi)示蹤法難以有效區(qū)分脂質(zhì)納米載體信號與載體脂解過程中產(chǎn)生的游離探針信號。更重要的是，脂解過程產(chǎn)生的脂解產(chǎn)物會與胃腸道內(nèi)的膽鹽等成分自組裝形成混合膠束；這些混合膠束與脂質(zhì)納米載體尺寸接近，成分相似，同樣可包載探針并使其發(fā)射強(qiáng)烈熒光。并且，用于脂質(zhì)納米載體示蹤的經(jīng)典熒光探針都處于近紅外一區(qū)（NIR-I，700-900 nm），信號穿透深度有限。上述因素共同導(dǎo)致胃腸道內(nèi)脂質(zhì)納米載體的實時精準(zhǔn)示蹤面臨重大困難。因此，開發(fā)具有長波長發(fā)射且能特異性識別脂質(zhì)納米載體的新型熒光探針，是破解脂解過程研究困局的關(guān)鍵。
文章概述
近日，復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院團(tuán)隊基于供體-受體-供體（D-A-D）結(jié)構(gòu)開發(fā)了一種新型兼具聚集導(dǎo)致淬滅（ACQ）與極性敏感效應(yīng)的近紅外二區(qū)（NIR-II，1000-1700 nm）熒光探針PN-C18。該探針的ACQ效應(yīng)可有效排除游離探針信號的干擾，而其極性敏感效應(yīng)可進(jìn)一步賦予探針區(qū)分脂質(zhì)納米載體與混合膠束的能力。在具有代表性的體外脂解模型中，PN-C18探針的熒光信號可準(zhǔn)確反映脂質(zhì)納米載體整個脂解進(jìn)程；相反，經(jīng)典探針（DiR與P2）因受到混合膠束與游離探針信號的干擾，在脂解后期無法反映載體脂解進(jìn)度。此外，PN-C18探針的NIR-II區(qū)熒光能夠有效克服經(jīng)典NIR-I區(qū)探針信號穿透深度不足帶來的問題，在復(fù)雜胃腸道環(huán)境中清晰地展示了脂質(zhì)納米載體的轉(zhuǎn)運(yùn)與脂解進(jìn)程。PN-C18的開發(fā)可為口服脂質(zhì)載體的作用機(jī)制研究提供一種重要工具。PN-C18同樣還適用于各類脂質(zhì)藥物載體經(jīng)不同給藥途徑下的體內(nèi)動態(tài)監(jiān)測，也可拓展至其他藥物載體示蹤以及藥物釋放監(jiān)測等領(lǐng)域。
論文第一作者為復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院研究生詹燕蕾、常智朝與博士后劉唱，論文通訊作者為復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院何海生青年副研究員與吳偉教授。
該研究獲得國家自然科學(xué)基金（82104082, 82273867, 82030107）、上海市科學(xué)技術(shù)委員會（21430760800）等項目的資助，謹(jǐn)此感謝。
圖文導(dǎo)讀
圖1：熒光探針的光譜表征、聚集導(dǎo)致淬滅（ACQ）效應(yīng)及極性敏感特性。a-d：各探針的化學(xué)結(jié)構(gòu)式與歸一化吸收/熒光發(fā)射光譜。e-h：各探針在四氫呋喃/水二元體系中熒光強(qiáng)度隨含水量變化的曲線。i-l：各探針的熒光發(fā)射強(qiáng)度與不同溶劑極性參數(shù)ET(30)的關(guān)聯(lián)性。m-p：各探針在不同油相中的熒光發(fā)射光譜。
圖2. 各探針對脂質(zhì)納米載體的熒光標(biāo)記與區(qū)分能力。a：各熒光標(biāo)記納米乳（NE）與固體脂質(zhì)納米粒（SLN）的制備示意圖。b：PN-C18-NE與PN-C18-SLN的粒徑分布圖。c-f：PN-C18-NE與PN-C18-SLN在不同模擬胃腸液中的歸一化熒光強(qiáng)度。g-j：探針標(biāo)記的NE、SLN與混合膠束（MM）的熒光圖像及強(qiáng)度對比。k-n：探針標(biāo)記的NE、SLN與MM的歸一化熒光強(qiáng)度分析。
圖3. 體外脂解模型中各探針熒光信號與載體脂解動力學(xué)的相關(guān)性分析。a：體外脂解及熒光成像實驗流程示意圖。b：不同時間點PN-C18-NE200在禁食與飲食狀態(tài)下的熒光圖像。c-e：在禁食狀態(tài)下歸一化熒光強(qiáng)度與總NaOH消耗量隨時間的變化曲線。f：禁食條件下NE200的歸一化熒光強(qiáng)度隨總NaOH消耗量變化的線性回歸分析。g-i：在飲食狀態(tài)下歸一化熒光強(qiáng)度與總NaOH消耗量隨時間的變化曲線。j：飲食條件下NE200的歸一化熒光強(qiáng)度隨剩余NaOH消耗量變化的線性回歸分析。k-l：禁食狀態(tài)下歸一化熒光強(qiáng)度及總NaOH消耗量隨時間的變化。m：禁食狀態(tài)下SLN800的歸一化熒光強(qiáng)度隨時間變化曲線。n-o：在禁食及飲食狀態(tài)下歸一化熒光強(qiáng)度隨剩余NaOH消耗量變化的線性回歸分析。
圖4. 熒光標(biāo)記脂質(zhì)納米載體的抗散射能力與體內(nèi)示蹤分析。a：組織模型中熒光穿透實驗示意圖。b-c：不同深度探針填充毛細(xì)管的熒光圖像及各探針在不同深度的半峰全寬（FWHM）值。d：NE體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程示意圖。e：ICR小鼠灌胃給藥后的體內(nèi)脂解成像。f-h：給藥后各區(qū)域（ROI）的歸一化熒光強(qiáng)度。
期刊簡介
Small Methods是Wiley出版社旗下的刊物，于2017年創(chuàng)刊，目前每年發(fā)刊12期，專注于適用于材料科學(xué)，生物醫(yī)學(xué)科學(xué)，化學(xué)和物理學(xué)所有領(lǐng)域的納米和微米研究的任何和所有方法的重大進(jìn)展，具有實驗技術(shù)的前沿發(fā)展。
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