關(guān)鍵詞：SLC轉(zhuǎn)運體, SLC Transporter, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OCT2, ABC轉(zhuǎn)運體，ABC Transporter, MDR1(P-gp), BSEP, BCRP, HEK293, MOCK

01    藥物轉(zhuǎn)運體簡介

藥物轉(zhuǎn)運體是以藥物為基質(zhì)，存在于組織或器官的細(xì)胞膜表面，擔(dān)當(dāng)藥物跨膜轉(zhuǎn)運功能的蛋白質(zhì)的總稱。藥物在體內(nèi)的過程包括吸收、分布、代謝、排泄，多種藥物及外源性分子通過細(xì)胞膜主要是由藥物轉(zhuǎn)運體來控制。腎臟、肝臟和腸道是藥物代謝的主要器官，藥物轉(zhuǎn)運體廣泛表達(dá)于肝細(xì)胞、腸細(xì)胞和腎小管細(xì)胞膜之上。根據(jù)對底物的轉(zhuǎn)運方向，主要將轉(zhuǎn)運體分為攝入轉(zhuǎn)運體和外排轉(zhuǎn)運體。根據(jù)轉(zhuǎn)運體結(jié)構(gòu)不同，將其分為三磷腺苷結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運體——ABC轉(zhuǎn)運體（ABC Transporter）及溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白——SLC轉(zhuǎn)運體（ SLC Transporter）兩類，前者直接利用ATP分解產(chǎn)生的能量來進(jìn)行物質(zhì)的膜轉(zhuǎn)運，后者利用細(xì)胞內(nèi)外電化學(xué)電位差或離子梯度提供能量跨膜運輸?shù)孜铩?/p>

其中，因此，在體外研究該轉(zhuǎn)運體家族同藥物的相互作用至關(guān)重要，本文將簡要闡述OATP1B1轉(zhuǎn)運蛋白。

02    OATP1B1轉(zhuǎn)運蛋白基礎(chǔ)介紹

OATP1B1是OATP家族中的重要成員，其特異性表達(dá)于肝細(xì)胞的基底側(cè)膜，在肝細(xì)胞吸收和清除陰性或兩性有機化合物的過程中扮演者不可或缺的角色，其底物具有廣泛特異性，包括非結(jié)合型膽紅素、膽汁酸、甲狀腺激素等; 其介導(dǎo)的臨床常用藥物；也包括他汀類降脂藥物、抗腫瘤藥物、降糖藥、抗高血壓藥、抗病毒藥、抗生素等。

?? 基因符號 

SLCO1B1

 ?? 底物 

阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅舒伐他汀、辛伐他汀酸、依那普利、非索非那定、甲氨蝶呤、纈沙坦、波生坦、奧美沙坦、阿曲生坦、利福平、SN-38、伊立替康、頭孢托侖、瑞格列奈、西羅莫司、殺奎那韋、洛匹那韋、頭孢哌酮、頭孢唑林及托拉塞米

 ?? 抑制劑 

環(huán)孢素、吉非貝齊、利福平、羅紅霉素、泰利霉素、利托那韋、殺奎那韋、奈非那韋、西地那非、阿托伐他汀酸、辛伐他聽、辛伐他汀酸、阿托伐他汀酯、洛伐他汀、洛伐他汀酸、格列本脲、貫葉金絲桃素、紫杉醇、瑞格列奈、替米沙坦、他克莫司、曲格列酮

 ?? 誘導(dǎo)劑 

雙氯芬酸、布洛芬、羅美昔布

資料來源：有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽OATP1B1、OATP1B3 的基因多態(tài)性及其介導(dǎo)的藥物相互作用研究進(jìn)展[3]

OATP1B1轉(zhuǎn)運蛋白在臨床當(dāng)中聯(lián)合用藥較為常見，如降血脂他汀類藥物和抗高血壓、抗生素、抗病毒等多種藥物聯(lián)合使用，而其中一些藥物的使用可能會抑制OATP1B1的功能，從而導(dǎo)致他汀類藥物過多地暴露于血液中，引發(fā)潛在橫紋肌溶解以及生命危險等嚴(yán)重后果。由于其重要作用，F(xiàn)DA和EMA推薦體外測試用于評估OATP1B1參與的潛在藥物-藥物相互作用（drug-drug interaction, DDI）。OATP1B1功能的改變可能會對肝臟內(nèi)藥物代謝的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)以及藥物之間的相互作用產(chǎn)生影響[3]。

OATP1B1 具有多個有功能意義的遺傳突變，可引起其轉(zhuǎn)運底物代謝的個體差異。OATP1B1 由SLCO1B1 基因編碼，定位于12p21.2，全長10.86 kb，包括14 個外顯子，編碼 691 個氨基酸。OATP1B1 具有高度遺傳多態(tài)性，且已發(fā)現(xiàn)多個具有功能意義的突變型，其中較常見的兩個單核苷酸多態(tài)性( single-nucleotide polymorphisms，SNPs) 為4 號外顯子c.388A ＞ G( rs2306283 ) 和5 號外顯子c.521T ＞ C( rs4149056 ) ，在中國人中突變頻率分別為73.4% 和14.0%。由其組成的單倍型為* 1a( c.388A + c.521T) 、* 1b( c.388G + c.521T) 、* 5( c.388A + c.521C) 、* 15( c.388G + c.521C) ，其中* 1b 和* 15 在中國人中的突變頻率分別為59.9%和14.0%。目前已證實了OATP1B1 遺傳多態(tài)性對臨床應(yīng)用藥物具有影響：

【1】c.521T ＞ C 突變導(dǎo)致OATP1B1 轉(zhuǎn)運活性降低已得到公認(rèn)，但c.388A ＞ G 突變的功能還存在一些爭議。在單倍型* 5、* 15 中OATP1B1 轉(zhuǎn)運功能均降低，其底物藥的血藥濃度增加。

【2】g. -11187G ＞ A 突變發(fā)生在SLCO1B1 啟動子區(qū)域，與c.521T ＞ C 存在連鎖不平衡，但在日本人群中的研究發(fā)現(xiàn)，這一突變并不引起肝臟中mＲNA 表達(dá)的改變。

【3】c. 1877 T ＞ A SNP能導(dǎo)致密碼子終止，但這一突變只在中國人群中被發(fā)現(xiàn)。其它的SNP 突變研究相對較少，其功能意義也不明顯。

因此，研究OATP1B1對藥物的聯(lián)合使用及定向研發(fā)用藥均具有重要意義！ 

03    IPHASE轉(zhuǎn)運體相關(guān)產(chǎn)品

鑒于此，IPHASE作為體外研究生物試劑引領(lǐng)者，以HEK293為細(xì)胞載體，成功構(gòu)建瞬時轉(zhuǎn)染重組OATP1B1轉(zhuǎn)運體。IPHASE技術(shù)人員以終濃度為1 μM的普伐他汀鈉（Deoxycholic acid， sodium salt）為底物，通過LC-MS/MS檢測空載MOCK細(xì)胞HEK293和SLC轉(zhuǎn)運體(SLC Transporter)細(xì)胞OATP1B1對普伐他汀鈉的轉(zhuǎn)運能力，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)運體細(xì)胞OATP1B1底物轉(zhuǎn)運量為MOCK對照HEK293細(xì)胞底物轉(zhuǎn)運量的13倍，遠(yuǎn)高于《藥物相互作用指導(dǎo)原則2020》[1]規(guī)定的2倍，表明OATP1B1轉(zhuǎn)運體細(xì)胞模型構(gòu)建成功！

除瞬時轉(zhuǎn)染重組OATP1B1轉(zhuǎn)運體細(xì)胞，IPHASE相繼開發(fā)出了多種SLC轉(zhuǎn)運體（SLC Transporter）細(xì)胞和ABC轉(zhuǎn)運體（ABC Transporter）囊泡相關(guān)新產(chǎn)品，包含OATP1B3, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OCT2, MDR1(P-gp), BSEP, BCRP, HEK293, MOCK等供客戶自行選擇，以滿足不同客戶的藥物轉(zhuǎn)運體研究。

參考資料：

[1]: 《藥物相互作用指導(dǎo)原則2020》.

[2]: 有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽OATP1B1遺傳多態(tài)性與個體化用藥.

[3]: 有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽OATP1B1、OATP1B3 的基因多態(tài)性及其介導(dǎo)的藥物相互作用研究進(jìn)展。