19798-80-2

6980-08-1

24484-96-6

實施例13（a）4-氯-3-硝基吡啶-2-胺（Aust.J.Chem.1982,35,2025。）的合成步驟：將4-氯-2-氨基吡啶（10g，77.5mmol）溶解于濃硫酸（100mL）中，并使用鹽-冰浴冷卻至約-8℃。在攪拌下緩慢加入發(fā)煙硝酸，保持反應溫度低于0℃。加畢，將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨后小心倒入冰上。緩慢加入32%氫氧化銨溶液，同時用冰浴控制溫度低于25℃，直至溶液pH達到3。過濾收集固體產(chǎn)物，用水洗滌，并從1:1的水溶液中重結晶。將所得固體分批加入冰冷的濃硫酸（200mL）中，控制加入速率以保持溫度低于4℃。加畢，讓反應混合物升至室溫。反應2.5小時后，通過LCMS檢測到兩種區(qū)域異構體（比例為1:1），即3-硝基和5-硝基化合物。將反應混合物倒入冰中，用32%氫氧化銨溶液堿化。過濾后用水洗滌，得到兩種區(qū)域異構體的混合物。將混合物溶解于乙酸乙酯中，加入庚烷以沉淀出不想要的區(qū)域異構體。過濾去除該異構體，蒸發(fā)乙酸乙酯，得到目標產(chǎn)物及15-20%的不純異構體。此外，這兩種異構體可通過硅膠快速色譜（Combiflash系統(tǒng)）和適當?shù)囊宜嵋阴?庚烷梯度進行分離。最終得到產(chǎn)物5克，收率37%。MS（ESI）m/z 172（M-1），174。RT（LCMS，254nm）2.2分鐘。

參考文獻：

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[2] Patent: WO2007/40438, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 59

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[4] Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol. 55, # 20, p. 8721 - 8734

[5] Patent: WO2013/190320, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00117; 00118